1Durante la segunda mitad del siglo XX, las infecciones se consideraban como enfermedades del pasado, pero la aparición del sida, seguida de diferentes crisis sanitarias (vacas locas, bacterias multirresistentes, síndrome de dificultad respiratoria aguda, gripe aviar, chikunguña), ha puesto en evidencia que siguen siendo un problema vigente. De hecho, a nivel mundial, las infecciones son responsables directas de un tercio de las muertes humanas cada año [1]. Aún más: de las diez causas principales de acortamiento de la vida, seis son infecciosas (neumonía, diarrea aguda, sida, tuberculosis, malaria y otras infecciones tropicales) [2].
2El número de enfermedades infecciosas conocidas aumenta considerablemente, lo cual está relacionado con tres fenómenos: la explosión tecnológica, que permite identificar nuevos agentes patógenos; los cambios de nuestro entorno asociados a la globalización (que permite compartir rápidamente los microorganismos más adaptados, más aun considerando que los viajes no dejan de aumentar); y, por último, la aparición de mutaciones de agentes patógenos, capaces de causar nuevas enfermedades e incluso, potencialmente, nuevas epidemias.
Nuevos instrumentos para descubrir enfermedades infecciosas
3Las enfermedades infecciosas son resultado de la interacción entre nosotros y el mundo vivo invisible, cuyos ataques no podemos ver a simple vista. Nuestro conocimiento del entorno vivo no visible sigue siendo muy limitado. Los estudios de secuenciación masiva de genes (englobados bajo el nombre de «metagenómica») han permitido demostrar que, en la superficie de la Tierra, la variabilidad de la vida visible es inferior al 1% de los genes y que, por tanto, más del 99% de la diversidad genética se asocia a la vida invisible. En torno al 15-20% de la variabilidad genética está ligada a organismos visibles solo a través de un microscopio óptico (microorganismos); y el 70-75% corresponde a genes pertenecientes a virus de origen desconocido (no correspondientes a organismos visibles con microscopio óptico [3]). Lo anterior significa que la parte del mundo vivo que conocemos, aunque es infinitamente mayor que la que conocíamos hace apenas veinte años, es aún poco más que imperfecta. Sin embargo, interferimos constantemente con el mundo invisible que nos rodea. De hecho (para simplificar), en nuestro cuerpo, por cada célula humana, hay cien células bacterianas y más de mil virus [3].
4La evaluación de nuestras relaciones con los microorganismos depende en gran medida de los instrumentos disponibles para su estudio. Así, la teoría de los gérmenes, que explicaba que las enfermedades infecciosas estaban determinadas por microorganismos, cobró realmente fuerza a finales del siglo XIX, cuando los microorganismos pudieron tintarse, observarse con el microscopio y cultivarse en caldos de manera reproducible. Todo ello permitió crear modelos experimentales y establecer el vínculo causal entre los microorganismos y las enfermedades infecciosas. A lo largo del siglo XX, las técnicas de cultivo —en células, en huevos de gallina embrionados o en animales— permitieron obtener virus y bacterias que no se habrían podido cultivar en otras condiciones, y dieron lugar a una explosión de conocimientos sobre las enfermedades víricas, que acababa de comenzar en el siglo XIX con el descubrimiento del virus de la rabia. Pronto, la posibilidad de utilizar el microscopio electrónico permitió visualizar los virus y dar un paso extremadamente significativo en el conocimiento del mundo que nos rodea.
5Entre las nuevas herramientas, el uso de técnicas de biología molecular universal permitió una revolución a partir de 1990. Los genes del ribosoma (un complejo de proteínas que permite traducir el mensaje genético codificado en proteínas) se conservan en todas las especies de bacterias, lo que permite seleccionar fragmentos de genes entre espacios altamente conservados y universales (cebadores) y, mediante una técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), obtener en gran cantidad el gen que se sitúa entre dos cebadores. Esta técnica, que comenzó a utilizarse en 1990 para identificar las bacterias responsables de las enfermedades humanas, ha dado resultados importantes. Así pues, recientemente se ha constatado que, al usar secuencias de genes del ribosoma, el número de especies bacterianas identificadas había aumentado de 1 810 000 a más de 8 000 000 en el espacio de veintiséis años [4]. Tan solo en mi laboratorio, en Marsella, en cuatro años se han descubierto cuarenta y siete nuevas bacterias patógenas para los humanos gracias a esta técnica [5]. Todo ello significa que más de tres cuartas partes de las bacterias conocidas en la actualidad se han descubierto en un cuarto de siglo. Sin embargo, es probable que ninguna de estas bacterias de identificación reciente sea realmente nueva.
6Por otra parte, se han desarrollado modelos que permiten reconocer el papel que desempeñan las infecciones en las enfermedades crónicas, lo que ha permitido reconocer causas de cáncer en los agentes infecciosos. En los últimos años, el cáncer y la úlcera estomacal se han vinculado a la infección de una bacteria, Helicobacter pylori (le valió a B. Marshall el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2005). El cáncer de hígado se ha relacionado con los virus de la hepatitis. El cáncer de cuello uterino y de garganta se han vinculado con un grupo de virus, los papilomavirus, que se transmiten por vía sexual, y para los cuales se está desarrollando una vacuna. Por último, el cáncer de ganglios linfáticos está asociado, en una cuarta parte, con el virus de Ebstein-Barr (el virus de la mononucleosis infecciosa). En conjunto, en los últimos años se ha reconocido que los virus son responsables de más del 30% de los cánceres, de los cuales muchos de los de origen vírico se pueden o se podrán prevenir mediante la vacunación en un futuro próximo. El descubrimiento de nuevos agentes de enfermedades infecciosas no siempre es una mala noticia; por ejemplo, la prevención del cáncer a través de la vacunación tiene un gran futuro [1]. Además, estos descubrimientos han permitido demostrar que el cáncer de cuello uterino y de garganta, así como de hígado y de los ganglios linfáticos son, en parte, enfermedades de transmisión sexual.
7Entre las nuevas técnicas que probablemente permitirán aumentar significativamente los conocimientos tendrá un papel importante la metagenómica. Con este método se secuencian todos los genes de un entorno determinado. En Estados Unidos se ha realizado el mayor proyecto mundial, llamado Human Microbiome Project (Proyecto Microbioma Humano), consistente en secuenciar todos los microbios hallados en asociación con los seres humanos en el tracto digestivo (así como en las demás mucosas). Cabe destacar que estos microorganismos, que habitan en nosotros, modifican el funcionamiento del cuerpo humano. De este modo, se estima que las bacterias del tubo digestivo permiten aumentar la absorción de nutrientes (y su transformación en calorías) en al menos un 25%. Estas estimaciones se han demostrado, experimentalmente, en animales. Los ratones experimentales que no tienen ninguna bacteria en el intestino muestran una absorción calórica menor que los que cuentan con una flora bacteriana normal. Además, la flora bacteriana de los ratones (y seres humanos) obesos difiere de la de los ratones (y seres humanos) delgados [6]. Estos datos abren la vía para que en el futuro se puedan manipular las bacterias intestinales para alterar la ingesta calórica, en uno u otro sentido. Estas técnicas también han permitido identificar nuevos virus. En un destacado trabajo se ha evidenciado que los virus presentes con mayor frecuencia en el tubo digestivo de los seres humanos sanos son fitovirus, siendo el virus digestivo humano más común el del pimiento [7]. La función de estos virus en el funcionamiento digestivo humano y en las posibles patologías sigue siendo totalmente desconocido, ya que su descubrimiento a través de la metagenómica se remonta tan solo a 2006.
Cambios de nuestro ecosistema y globalización
8Los seres humanos vivimos en ecosistemas que están en cambio constante, algo visible a simple vista. A su vez, el mismo fenómeno ocurre también en el mundo invisible de los microorganismos. Cualquier variación de las condiciones fisicoquímicas comporta cambios en la composición de la flora y la fauna, tanto visible como invisible. El calor probablemente desempeñe una función importante, al igual que la humedad. A este respecto, el calentamiento del planeta y ciertos fenómenos meteorológicos masivos (como El Niño) cambian la distribución geográfica de las enfermedades infecciosas.
9Entre los principales cambios producidos en los ecosistemas durante los siglos XX y XXI, es probable que las enormes concentraciones urbanas de las megalópolis, que a veces superan los diez millones de habitantes, desempeñen un papel esencial. En estas megalópolis, el riesgo de que aparezcan enfermedades contagiosas es extremadamente alto debido a la concentración humana y a la promiscuidad. Además, la globalización se ha acelerado y, con ella, la redistribución geográfica de las especies. Así pues, las especies vegetales y animales (de vertebrados e invertebrados), especialmente los animales acuáticos, se han desplazado e invadido nuevas zonas, a través de la globalización, a una velocidad hasta ahora desconocida. La dirección de la migración suele ser desde el ecuador hacia las zonas templadas, siendo la zona ecuatorial una de las mayores fuentes de biodiversidad para el mundo vivo [8].
10Por otra parte, los desplazamientos de los seres humanos sobre la superficie de la tierra son cada vez más frecuentes. Se estima que unos mil millones de personas toman el avión cada año. Buques inmensos cargados de contenedores navegan los mares de punta a punta, transportando especies vivas. Recientemente se ha podido demostrar que un mosquito, Aedes albopictus, vector de la fiebre chikunguña y del dengue (dos enfermedades tropicales graves) se desplazó, probablemente a bordo de estos cargueros, en agua estancada (a menudo se trata de neumáticos, en los que es difícil evacuar por completo el agua de lluvia acumulada). Desde un brote asiático, este mosquito se propagó al océano Índico, así como a Europa (en particular a Francia e Italia) y América [9]. Este virus, localizado en Reunión, desencadenó la epidemia de chikunguña que afectó a la isla en 2006 [9]. Después se declaró una epidemia en la misma Italia, justo en la frontera con Francia. Este mosquito, perfectamente adaptado a nuestro entorno y que habita en el interior de las ciudades, se ha convertido en un vector potencial infalible para las nuevas enfermedades infecciosas. El episodio de chikunguña es ejemplar, ya que un paciente indio, infectado por el virus en su país (donde la epidemia sigue causando estragos), regresó a la región de Rávena (Italia). Allí le picaron los mosquitos Aedes albopictus locales, que desencadenaron en julio de 2007 una epidemia europea [10]. Así, las enormes concentraciones urbanas y el aumento de la población y sus desplazamientos incesantes de un extremo al otro del mundo hacen posible que aparezcan enfermedades humanas que se propagan y comparten rápidamente en la superficie del planeta.
Nuevos organismos
11Todos los seres vivos evolucionan de forma concomitante. La idea de que actualmente podrían existir seres vivos arcaicos es una fantasía antropocéntrica. Las bacterias, como los virus, evolucionan muy rápidamente, al igual que los animales de nuestro entorno. Los campeones de la evolución son los virus de ARN (ácido ribonucleico, portador de la información genética), puesto que la duplicación del ARN está sujeta a más errores que la del ADN (ácido desoxirribonucleico, que sirve para la duplicación de todos los demás seres vivos) y permite una evolución más rápida. Los virus de ARN están en el origen de las epidemias que más inquietud han despertado en los últimos años. Por ejemplo, el sida, la hepatitis C, el SRAS, la gripe, el chikunguña y el dengue son todos ellos virus de ARN. Esta rapidez evolutiva nos llevará sin duda a enfrentarnos, en los años venideros, a nuevas epidemias provocadas por estos virus, cuyo potencial patógeno no hemos contemplado aún. Una vez más, el virus chikunguña es un muy buen ejemplo. Ha aparecido una mutación que, en los seres humanos, se ha asociado con una concentración vírica en sangre extremadamente alta (109 copias/ml), lo que ha permitido que puedan transmitirla otras especies de mosquitos y prescindir del reservorio animal. Esta mutación está especialmente adaptada a la transmisión por parte del mosquito Aedes albopictus. Como resultado, se formó un ciclo humano-mosquito-humano con esta mutación que permitió que el virus se propagara más rápidamente y a mayor escala [9].
12Otro grupo de microorganismos que evoluciona a gran velocidad es el de las bacterias resistentes a los antibióticos. La resistencia les confiere una ventaja selectiva considerable en los hospitales (y ahora también fuera de los hospitales). Las bacterias que han adquirido esta ventaja se propagan de forma extremadamente rápida. Una sola bacteria resistente, aparecida en un hospital de un rincón del mundo, puede extenderse a toda la superficie terrestre en menos de cinco años. Es el caso de los nuevos estafilococos áureos resistentes, que constituyen un preocupante ejemplo de esta capacidad de evolucionar con extrema rapidez. Así pues, a la invención de las sulfonamidas antes de la Segunda Guerra Mundial le siguió, en cuanto se introdujeron en el campo terapéutico, la aparición de estafilococos áureos resistentes. La penicilina, utilizada durante la Segunda Guerra Mundial, se enfrentó rápidamente a resistencia en la misma bacteria antes de finales de los años cuarenta. Desde entonces, todas las familias de antibióticos descubiertas por el hombre, tanto a partir de microorganismos como mediante síntesis, han chocado contra la resistencia del estafilococo áureo, manifestada unos años o, a lo sumo, unas décadas después de comercializar el nuevo antibiótico. Las familias de antibióticos del cloranfenicol, las tetraciclinas, las penicilinas antiestafilocócicas, los aminósidos, la vancomicina, la rifampicina, las quinolonas, el ácido fusídico y los macrólidos han dado lugar todas ellas a la emergencia de mutaciones resistentes. Cabe observar que cada uno de los mecanismos de resistencia es diferente [1]. Esta realidad nos permite tomar conciencia del formidable potencial genético del estafilococo áureo, ya que esta especie bacteriana ha logrado, por el momento, desafiar a toda la industria farmacéutica y la inteligencia humana con una eficacia desconcertante.
13Estos datos explican que la idea de que podría impedirse que surjan nuevas enfermedades infecciosas, como da a entender el principio de precaución, es totalmente ilusoria. El mundo que nos rodea tiene una capacidad de evolución imprevisible, que no parece ser modelizable y que no podrá anticiparse con nuestros medios actuales. Este deseo de previsión, tan común entre los seres humanos, puede dar lugar a grandes miedos, como el que acompañó al temor de que se desarrollara la gripe aviar en 2006. El peligro de la angustia generalizada es incurrir en el riesgo de desmovilizar a la población en ausencia de una epidemia inmediata, como en la fábula de Pedro y el lobo. El interés de esa angustia está en movilizar a la población contra un posible riesgo mal controlado. De hecho, con respecto a la gripe, durante el siglo XX aparecieron tres nuevas mutaciones del virus de la gripe, incluido el virus de la gripe española (que acabó con al menos cuarenta millones de personas). Por tanto, existe un riesgo innegable de que en los próximos años aparezca una nueva mutación de gripe (cuyo origen posiblemente se encuentre, una vez más, en las aves). Sin embargo, no sabemos si la gripe aviar generará una mutación transmisible entre los seres humanos. Si debe aparecer una mutación vírica, no sabemos cuándo ni dónde será. Solamente la observación y la detección precoz permitirán limitar una catástrofe previsible. De hecho, a pesar de las medidas de aislamiento, tratamiento y prevención con vacunas, solamente en Francia, la gripe común habitual mata a más de 5000 personas al año [1]. Estos datos justifican la preocupación de todos los especialistas en relación con el riesgo de que surjan nuevos virus respiratorios con un alto nivel de transmisión interpersonal y provoquen una epidemia mundial que, en estos momentos, no podríamos contener.
Conclusión
14Para explicar la aparición de nuevas enfermedades infecciosas se dan cita tres fenómenos: un mejor reconocimiento de los agentes infecciosos, la globalización de dichos agentes y sus vectores (mosquitos, garrapatas) y una elevada variabilidad de los gérmenes, entre los cuales se declaran campeones los virus de ARN. El virus chikunguña es muy buen ejemplo de ello: un virus centroafricano transmitido por un mosquito del sudeste asiático permitió la aparición de una nueva mutación, ¡que desencadenó una epidemia en la isla Reunión!
15Vivimos en un mundo pequeño en el que las distancias se reducen debido a la velocidad del transporte, con una sola especie humana sensible a unas mismas infecciones, y en el que los microbios no conocen fronteras. Es necesario instaurar un principio de vigilancia para detectar las nuevas epidemias (en lugar de un principio de precaución incompatible con la variabilidad del mundo vivo) e implantar, en las zonas más pobres y en las más pobladas, condiciones que permitan detectar con la mayor rapidez los nuevos agentes infecciosos.
